4.2 Onkologisk behandling: Målrettet behandling
Målrettet kreftbehandling er medisin som blokkerer, ødelegger eller forstyrrer spesifikk signalbane/egenskap/mål i kreftceller som er nødvendig for at kreftceller skal vokse og spre seg. Det finnes to hovedtyper:
- Små molekyler som diffunderer gjennom cellemembranen og hemmer intracellulære mål – slutter på «-ib»
- Monoklonale antistoffer som binder seg til den ekstracellulære delen av en reseptor eller til en ligand – slutter på «-mab»
Prinsipper for målrettet behandling ved mRCC
Mutering eller metylering av VHL imiterer en hypoksisk tilstand (oksygenmangel) i kjernen slik at proteinkomplekset pVHL ikke dannes og/eller ikke kan bryte ned hypoksiinduserbare faktorer (HIF-1α, HIF-2α og HIF-3α), og dette resulterer i HIF-akkumulering i cellen. Dette fører til økt transkripsjon av flere gener som er viktige for:
- Angiogenese, dvs. dannelse av blodkar (vaskulær endotel vekstfaktor/VEGF, blodplatederivert vekstfaktor/PDGF)
- Tumorproliferasjon, dvs. tumorvekst (transformerende vekstfaktor-alfa, TGF-α)
- Metabolisering, dvs. økt energimetabolisering (glukosetransportør/Glut 1, karbonsyreanhydrase IX/CAIX, erytropoietin/EPO)
- Immunsuppresjon, dvs. inaktivering av immunsystemet (interleukin-6, IL-6)
Nyrekreft kjennetegnes av unormalt høy nydannelse av blodkar (angiogenese).
Typer målrettet behandling ved mRCC
Kildedata: 6
Tyrosinkinasereseptorer
Tyrosinkinasereseptorer (TKR) finnes i cellemembranen og er viktige regulatorer av cellevekst og differensiering. De har en ekstracellulær del der liganden/signalmolekylet bindes og en cytoplasmadel som fungerer som et enzym som kan aktivere andre enzymer i cellen. Kinaser er enzymer som fosforylerer, dvs. overfører en fosfatgruppe. Eksempler på TKR: VEGFR, EGFR, PDGFR, insulinreseptor osv.
Ved å binde en ligand (signalmolekyl) til tyrosinkinasereseptoren (TKR) på utsiden av cellen –> føyes to TKR sammen til en dimer –> de to TKR-halene fosforylerer hverandres tyrosin –> TKR aktiv –> aktivering av intracellulære signalbaner –> cellerespons.
Effekten av tyrosinkinasehemmere ved mRCC1,4
Tyrosinkinasehemmere (TKI-er) er små molekyler som blokkerer effekten av TKR ved å hemme kinasen på innsiden av reseptoren. Tyrosinkinasehemmere som brukes i behandling av mRCC, hemmer VEGF-reseptoren (og muligens andre tyrosinkinasereseptorer) som finnes på endotel- og tumorcellene, og hemmer:
- Nydannelse av blodkar (angiogenese)
- Tumorspredning
TKI kan hemme andre TKR-er, inkludert blodplatederivert vekstfaktorreseptor (PDGFR), RET (rerranged during transfection)), FMS-lignende tyrosinkinase (FLT3), fibroblastvekstfaktorreseptor (FGFR) og KIT. Alle er viktige regulatorer for normale cellulære prosesser, men har også en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av mange typer kreft.2,3,4
Noen TKI-er hemmer også AXL og MET, som begge er antatt å være involvert i utvikling av resistens mot VEGFR.
Legemidler:
Effekt av monoklonalt antistoff mot VEGF-A
Bevacizumab er et anti-VEGF-A rekombinant monoklonalt antistoff som binder og nøytraliserer alle isoformer av sirkulerende VEGF-A. Virkningsmekanismen er altså angiogenesehemming.
Bevacizumab er godkjent i kombinasjon med interferon-α som førstelinjebehandling av pasienter med mRCC med klarcellet histologi.
Bevacizumab er studert med andre kombinasjoner, inkludert IL-2/interferon, og i kombinasjon med sjekkpunkthemmer.
Virkningen av mTOR-hemmere
mTOR-hemmere blokkerer et enzym som kalles mammalian target of rapamycin (mTOR). I kroppen binder mTOR-hemmere seg først til et protein kalt FKBP-12, som finnes i cellene, og danner et «kompleks». Dette komplekset hemmer deretter mTOR. Siden mTOR bidrar til å kontrollere cellenes deling og blodkarenes vekst, forhindrer mTOR-hemmere tumorcellene i å dele seg og reduserer blodtilførselen til dem. Dette forsinker kreftens vekst og spredning.
Legemidler:
Referanse
- Delacroix SE, Wood CG, Jonasch E. Renal neoplasia. In: Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL, et al, editors. Brenner & Rector’s The Kidney. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012. p. 1508-35.
- Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2016 update. European Association of Urology. [Accessed June 25, 2016]. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/
- Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii49-iii56.
- Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, editors. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2014. p. 1416-44.e5. Chapter 82.
- Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373(9669):1119-1132; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60229-4
- Banumathy G, Cairns P. Renal cell carcinoma: molecular biology and targeted therapy. Cancer Biol Ther. 2010;10(7):658-64.
